Часть 2. Курсовая работа Тема: Патогенез острой лучевой болезни.

 

Роль эндокринной системы.

Рассматривая патологические процессы в основном как результат нарушения рефлекторной регуляции жизнедеятельности органов и тканей, не следует упускать из вида то, что на каком-то этапе своего развития они могут быть следствием гормональных сдвигов в организме.

Эти реакции организма за рубежом получили название общего адаптационного синдрома. Было установлено, что в его формировании основную роль играет система: передняя доля гипофиза и кора надпочечников. При действии разнообразных патогенных раздражителей (лучистая энергия, тепло, холод, механическая травма, инфекция и т. д.), если раздражитель достаточно интенсивен, можно наблюдать следующие неспецифические изменения, входящие в состав синдрома общей адаптации:

1) значительное увеличение коры надпочечников, сопровождающееся выделением секреторных (липоидных) гранул из корковых клеток и интенсивной пролиферацией, особенно в пучковой зоне;

2) инволюцию тимико-лифматического аппарата, сопровождающуюся изменением состава крови в виде лимфопении и эозинопении;

3) кровоизлияния в желудочно-кишечном тракте.

Общий адаптационный синдром может иметь различные стадии Было точно установлено, что реакция воры надпочечников зависит от усиления деятельности передней доли гипофиза, который выделяет адренокортикотропный гормон (актг). Под его влиянием усиливается деятельность коры надпочечников, что ведет к увеличению продукции кортикостероидов. Эти кортикостероиды вызывают инволюцию тимико-лимфатической системы, лимфопению и эозинопению.

Дальнейшими исследованиями было показано, что кортикостероиды, выделяемые при действии патогенных раздражителей, обладают различными свойствами. Их условно можно разбить на две группы. Представителем одной из них является кортизон, другой — дезоксикортикостерон.

Точно так же реакция передней доли гипофиза может быть двоякой: сопровождаться либо преимущественным действием гормона актг, либо соматотропного гормона.

В обычных условиях при действии патогенного раздражителя реакция идет по линии актг и выделения антивоспалительных гормонов коры надпочечников типа кортизона. Как правило, эта реакция носит защитный характер, но при неадекватных ответах она может повести к опасности инфицирования организма, развития некрозов, атрофическим явлениям в тканях.

Иногда реакция гипофиз — кора надпочечников может характеризоваться преобладающим действием СТГ и гормонов, усиливающих воспалительные процессы типа дезоксикортикостерона. При неадекватных реакциях это создает опасность развития нефросклероза, артритов, периартериитов и других тяжелых последствий.

Можно построить следующую схему развития реакций. В начале действия патогенного раздражителя мобилизация защитных сил организма осуществляется за счет возбуждения симпатической нервной системы и выделения адреналина. Быстро возникающая реакция рефлекторного выделения адреналина ведет к стимуляции гипофиза, поскольку было показано, что адреналин оказывает прямое действие на клетки его передней доли. Однако вовлечение в реакцию этой эндокринной железы осуществляется и рефлекторным путем со стороны вегетативных центров гипоталамической области.

Вовлечение симпатической нервной системы в первую фазу действия патогенного раздражителя может находить свое объяснение не только в прямой стимуляции симпатических центров, но и в результатах индукции от развивающихся при этом в коре головного мозга изменений типа охранительного торможения. Гормоны передней доли гипофиза (как правило, АКТГ), вызывая стимуляцию корковой части надпочечников, обеспечивают включение длительно действующих приспособительных гормональных реакций организма. Отсюда становится понятным, почему не всегда удается показать роль адреналина в повышении резистентности. Его роль как пускового механизма ограничивается главным образом пределами начального этапа (реакции мобилизации).

То, что указанные реакции играют роль в развитии острой лучевой болезни, несомненно. Однако сразу же следует отметить, что значимость этих реакций во многом зависит от дозы полученного воздействия. При больших поражающих дозах могут преобладать реакции, вызванные в основном не гормонами, а продуктами поврежденных тканей.

Накоплен фактический материал, косвенно или прямо свидетельствующий о значении гипофиза и надпочечников. Давно уже было обращено внимание на то, что лица, страдающие недостаточностью надпочечников, очень плохо переносят лучевую терапию.

Уоррен (1946) в качестве постоянно встречающихся признаков поражения у жертв атомной бомбы отмечает лейкопению и исчезновение липоидов из коры надпочечников.

Клинические наблюдения при лучевой терапии с применением специальных гематологических исследований, свидетельствующих о функциональном состоянии надпочечников, показали наличие реакции коры надпочечников у больных с развившейся лучевой болезнью.

Селье и его сотрудники представили экспериментальные доказательства о возникновении реакции адаптации при воздействии ионизирующим излучением.

Исследования Леблонд и Сегаль, проведенные на крысах, были предприняты для решения вопроса, в какой мере наблюдаемые изменения в надпочечниках, тимусе, селезенке и желудке зависят от прямого воздействия ионизирующей радиации и от реакции системы гипофиз—надпочечники. Они пришли к заключению, что большие дозы (от 630 до 3680 р) рентгеновых лучей, примененные для локального облучения, вызывают серию вторичных симптомов в тех органах, которые были далеко расположены от места облучения. К числу таких изменений они относят постоянную атрофию тимико-лимфатичеокой системы, гипертрофию надпочечников, часто наблюдаемое ожирение печени, изъязвление слизистой оболочки желудка. Удаление надпочечников у облучаемых животных подавляет развитие атрофии тимико-лимфатической системы и жировую инфильтрацию печени. Однако повреждение желудка (кровоизлияния в слизистую оболочку) и общее летальное действие от ионизирующей радиации повышается.

Однако Леблонд и Сегаль объясняют возникновение реакции исключительно гуморальным путем за счет поступления в кровь токсических продуктов из поврежденных тканей, что не совсем верно.

Лангендорф и Лоренц производили локальное облучение у крыс дозами 3000 р областей яичка, бедра и гипофиза. Такие воздействия всегда вызывали в течение ближайших 34 часов выраженную лимфопению. У крыс, с удаленными надпочечниками лимфопения отсутствовала. Реакция со стороны коркового вещества надпочечников была особенно выражена при облучении области промежуточного мозга и гипофиза. Все эти данные свидетельствуют о том, что даже при локальном облучении возникает реакция передней доли гипофиза и коры надпочечников.

О защитном значении реакции со стороны надпочечников можно судить на основании опытов облучения адреналэктомированных крыс. Удаление надпочечников резко повышает чувствительность животных к действию ионизирующей радиации. Для таких крыс смертельной дозой общего облучения были 200 р. При летальных воздействиях потребность в гормонах надпочечников является наибольшей в первые 5 дней после облучения.

Путем назначения гормонов пытались воздействовать на течение лучевой болезни. Для этой цели применяли ДСА, кортизон, АКТГ. Положительный эффект был получен от лечебного применения ДСА.

В опытах Беца профилактическое назначение АКТГ до облучения повышало выживаемость мышей при применении смертельных доз облучения (700 р).

Селье указывал на сходство синдрома интоксикации, получаемого у крыс от введения токсических доз антивоспалительных гормонов (АКТГ или кортизона), с синдромом острой лучевой болезни. Как антивоспалительные гормоны, так и лучи Рентгена вызывают выраженную прогрессирующую потерю веса, инволюцию тимуса, лимфатических узлов и селезенки, атрофию печени, потерю волос с атрофией кожи, задержку в заживлении ран, уменьшение воспалительных процессов и повышение чувствительности к инфекции.

Так как все антивоспалительные проявления гормонов устраняются антагонистическим действием ДСА и особенно СТГ, то Селье совместно с Сальгадо и Прокопио решили применить препарат СТГ для лечения лучевой болезни. Их эксперименты показали, что СТГ, назначаемый даже после облучения, предотвращает потерю веса, атрофию тимико-лимфатической ткани, селезенки и кожи. В опытах Селье, Сальгадо и Прокопио введение СТГ не уменьшало смертности облученных животных. Их результаты были подтверждены Гордон, Миллер и Хан.

В работе Спеллмэн и др. было установлено благотворное влияние СТГ не только на трофику, но и на выживаемость облученных мышей. Спеллмэн подчеркивает, что успех в лечении облученных животных зависит от ограничения хлоридов, так как даже назначение физиологического раствора (в качестве растворителя препарата) вызывало у мышей нежелательные явления. Действительно, Бауерс и др. отмечали у облученных животных нарушение электролитного состава в виде задержки натрия и уменьшения калия в тканях, что опять-таки может быть связано с гормональными реакциями коры надпочечников.

Проблема токсемии

Под токсемией следует понимать изменения свойств крови, которые усугубляют уже возникшие проявления болезни или вызывают еще и другие признаки заболевания.

Более 50 лет назад Ланзер и Хельбер впервые сообщили о значительных биологических изменениях крови у облученных лучами Рентгена животных. Ими впервые было показано, что кровь облученных млекопитающих приобретает способность уменьшать количество лейкоцитов у здоровых кроликов. Авторы объясняли этот феномен появлением в крови гипотетического «лейкотоксина» — биологически активного вещества, поражающего лейкоциты.

Фактически этим исследованием было положено начало учению о токсемии при лучевой патологии.

Куршман и Гаупп удалось показать, что «лейкопенические» свойства крови исчезают при ее нагревании до 60° в течение получаса.

Мильхнер и Вольф, экспериментируя на кроликах, подтвердили наличие «лейкопенических» свойств крови у облученных животных и, кроме того, показали, что экстракт, приготовленный из селезенки облученного кролика, вызывает значительный лейкопенический эффект у здорового.

На основании опытов с рентгенизацией крови здоровых, людей и больных лейкемией в условиях in vitro пришли к выводу, что «лейкопенические» свойства кровь приобретает благодаря распаду облученных лейкоцитов.

В последующие годы многие исследователи подтвердили и дополнили данные о развитии токсемии у облученных людей и животных.

Родэ описал наличие «эритролитических» свойств облученной крови и показал, что «лейкопеническими» свойствами кровь облученных людей обладает в течение первых 6 часов после рентгенизации.

В исследованиях Мачта, проведенных им на 10 видах животных и человеке, пораженных лучами Рентгена, показателем токсичности крови автору служила скорость прорастания рассады Lupinus albus, помещенной в среду с облученной и необлученной кровью. Автор отметил, что облученная кровь и сыворотка угнетают рост лупинуса, причем наибольшей токсичностью по данному показателю обладает кровь животных, облученных 24—48 часов назад.

Многочисленные исследования по изучению токсического фактора крови у облученных животных были проведены методом парабиоза на морских свинках, крысах и мышах.

Бэне в опытах на морских свинках-парабионтах отметил, что вскоре после облучения одной из свинок у необлученного партнера, так же как и у облученного, развивается лейкопения.

Цахерль так же на крысах-парабионтах показал, что у необлученного партнера лейкоциты и температура тела изменяются так же, как и у облученного животного. На этом основании он считал, что изменение лейкоцитов крови и терморегуляции обусловлено образованием в облученном организме токсических продуктов.

Наличие лейкопении у необлученных партнеров, соединенных сосудистым анастомозом с облученными крысами, подтвердили другие исследования.

Совершенно необоснованно ожидать развития всех признаков лучевой болезни у необлученных животных при введении им крови от облученных, несмотря на то, что она обладает токсическими свойствами. Только вся совокупность наблюдаемых изменений по срокам их развития, тяжести, локализации и т. д. создает ту специфику, которая позволяет говорить о лучевой болезни, как об отдельной нозологической единице.

Изменения метаболизма

В целом организме явным признакам лучевого поражения предшествуют изменения в нормальном ходе обмена веществ. Поиски ранних и характерных изменений в обмене веществ у человека должны привести в конечном счете к разработке надежных методов ранней диагностики лучевого поражения еще до того, как разовьются характерные клинические признаки его. Можно ожидать также, что исследования нарушений обмена веществ помогут глубже познать механизм развития лучевой болезни, что является непременным условием изысканий эффективных методов ее лечения. Наибольший интерес представляют те изменения в обмене веществ, связанные с поглощением и превращениями энергии ионизирующего излучения, которые наступают в период облучения и тотчас после него и влияют на дальнейшие изменения во всех затрагиваемых системах.

Нуклеиновый обмен. К числу наиболее ранних, общих для всех живых организмов и относительно специфичных изменений обмена веществ надо отнести нарушения обмена нуклеиновых кислот и особенно ДНК.

Исследования показали, что содержание ДНК в таких радиочувствительных органах, как костный мозг, зобная железа, после облучения резко снижается; уменьшается содержание ДНК и в других органах. Этого следовало ожидать, учитывая, что деление клеток тормозится, часть клеток гибнет, а поэтому в какой-то период после облучения уменьшается их число. Получены данные о качественных изменениях ДНК в клетках. Вот в чем их суть. Как известно, бактерии «привыкают» к антибиотикам: они приобретают способность нейтрализовать губительное действие антибиотика. Эта способность передается по наследству, т. е. все организмы, происходящие от устойчивых к антибиотику бактерий, тоже к нему устойчивы. Передача по наследству этого приобретенного свойства связана с ДНК. Мало того, это свойство устойчивости может быть перенесено вместе с ДНК, изолированной от устойчивых форм, на чувствительные к антибиотику штаммы. Оказалось, что при облучении дозами порядка миллионов рад это свойство исчезает, очевидно, вследствие структурных повреждении в ДНК. Большой интерес возбудил установленный впервые в 1942 г. шведскими учеными Хевеши и Эйлером факт торможения скорости синтеза ДНК под влиянием рентгеновых лучей. Открытие это было сделано при помощи метода меченых атомов, или, как его еще называют, изотопного метода. Больше всего это торможение выражено в радиочувствительных тканях и органах: слизистой кишечника, костном мозгу, селезенке и др.

Такого рода действие излучения характерно для всех живых организмов. Так, М. Н. Мейсель обнаружил снижение количества радиоактивного фосфора в ДНК дрожжевых клеток, при облучении дрожжей дозой 15000 р. Синтез ДНК тормозится при облучении разных участков клетки из культуры ткани: ядрышка, ядерного сока, цитоплазмы и даже питательной среды.

Таким образом, торможение обмена ДНК в облученном организме является несомненным фактом, обнаруживаемым в организме животных, растений, насекомых и микробов. Чем интенсивнее идет деление клеток в органе или ткани, тем быстрее проявляется и сильнее выражено торможение обмена ДНК после облучения. Такой эффект обратим: через несколько часов или дней, если организм в этот срок не гибнет от лучевого поражения, синтез ДНК восстанавливается и на некоторый период даже превышает норму.

Достигнут известный прогресс в понимании механизма торможения синтеза ДНК. Торможение синтеза ДНК, очевидно, происходит не в начальной фазе образования нуклеотидов, а в последующей фазе собирания их — полимеризации с образованием большой, сложной молекулы. Процесс осуществляется ферментами. От активности ферментов зависит и обратный процесс — расщепление молекулы ДНК на нуклеотиды. По-видимому, в облученной клетке тормозится действие полимеразы, ответственной за синтез ДНК, и активируются дезоксирибонуклеазы, расщепляющие ее молекулу. Последнее происходит потому, что облучение устраняет имеющееся в нормальной клетке пространственное разделение ферментов и субстратов их действия.

В отношении нуклеинового обмена никто не подвергает сомнению сам факт торможения синтеза ДНК, все сходятся на том, что это связано с торможением митозов в клетке, и все согласны, что нарушение этого биохимического процесса относительно специфично для ионизирующего излучения и наступает в ранние сроки после него. Относительно других видов обмена такого единодушия нет.

 

Белковый обмен. М. Н. Мейсель и его сотрудники, применяя самые разнообразные методы, в том числе и изотопный, нашли, что при облучении дрожжей дозой 50 000 р увеличивается количество свободных аминогрупп, нарастающее при дальнейшем увеличении дозы. О том, что это является следствием повреждения белковых молекул, говорит и освобождение из белка сульфгидрильных групп.

Н. М. Сисакян, исследуя действие рентгеновых лучей (доза 5000—30000 р) на проростки ржи, вначале наблюдал усиление биосинтеза белков, сахарозы и нуклеиновых кислот. Через сутки усиление синтетических процессов сменялось их угнетением, а при больших дозах и полным подавлением.

При нормальном питании у здорового животного количество азота в пище и в выделениях равно. Отрицательный баланс азота означает, что из организма выделяется больше азота, чем его поступает с пищей в организм.

В опытах на животных отрицательный баланс азота находили в последующие за облучением дни. Можно было бы предположить, что причиной этого является отказ животных от пищи, но если контрольным здоровым животным давали столько же пищи, сколько поедали облученные, отрицательный баланс у них был менее выражен. Отрицательный баланс свойствен любому тяжелому заболеванию, при котором в организме идет усиленный распад белка, не покрываемый его синтезом.

Скрупулезные лабораторные исследования новейшими методами показали, что, независимо от полученной дозы, в первую неделю после поражения и особенно к 6-му дню резко возрастет (в 10 раз) выделение аминокислот в моче. Обычно в моче находят только следы двух-трех аминокислот, а в этом случаях отмечено появление в моче 14 различных аминокислот. Повышенное выделение аминокислот в моче сохраняется длительный срок. Потеря организмом аминокислот зависит, видимо, не только от распада белка. Иначе должно было быть какое-то соответствие с дозой, потому что разрушение клеток возрастает вместе с дозой. Кроме того, потеря аминокислот продолжается и тогда, когда вес тела восстанавливается, когда кровь регенерирует, и все указывает на то, что организм справляется с поражением.

Интересны данные о нарушении креатинового обмена. Креатин — азотсодержащее вещество, синтезируемое в печени при участии трех аминокислот: аргинина, глицина и метионина. Каждая из этих аминокислот отдает определенную группу своих атомов для построения молекулы креатина. Из печени креатин транспортируется кровью в мышцы, где соединяется с фосфорной кислотой (фосфокреатин). Фосфокреатин играет важную роль в непосредственном превращении химической энергии в механическую работу, т. е. в сокращении мышц. При отщеплении молекулы воды из креатина образуется креатинин, который и выделяется в моче. Сам креатин в норме выделяется в небольших количествах. Только при тяжелом заболевании — мышечной дистрофии у людей и экспериментальной дистрофии у животных — выделение креатина повышено. В 1956 г. 3. Н. Жаховой и А. Д. Брауном (СССР) и позднее в лаборатории Гемпельмана (США) было обнаружено, что после облучения повышается выделение креатина и увеличивается соотношение в моче креатин/креатинин. Происходит это, видимо, потому, что облученные мышцы не используют креатин, синтезируемый в печени.

У облученных людей тоже находили повышенное выделение креатина, но там не было соответствия с дозой. Было подмечено, что облучение частей тела с большой массой мышц сильнее отражается на выделении креатина, чем облучение, например, области живота. Мышечная слабость у облученных, скорее всего, связана с нарушением креатинового обмена.

Есть данные об увеличении выделения в моче людей и экспериментальных животных другого продукта белкового обмена, а именно, продукта окисления серосодержащих аминокислот — таурина. У крыс резкое возрастание выделения таурина в моче приходилось на 4-й час после облучения. Возможно, что в этот срок выбрасывается с мочой таурин, находившийся в клетках в связанном виде и освободившийся после облучения. У человека повышенное выделение таурина наблюдали на 4-й день после облучения дозой 365 рад, а повышенное выделение бета-аминомасляной кислоты — в первый и второй дни.

С нарушением процесса синтеза белка в организме можно связать и понижение способности облученного организма вырабатывать антитела, чем частично и объясняется снижение сопротивляемости к инфекции, столь характерное для лучевого поражения. Это находит выражение также в том, что меняется состав белков плазмы крови, уменьшается содержание или исчезают вообще так называемые гамма-глобулины; эти белки участвуют в сложном механизме защиты организма от инфекции. После облучения уменьшается также содержание в сыворотке крови особого белка, который является важным фактором естественного иммунитета. Этот белок вместе с другими компонентами образует систему, обладающую бактериолитическим свойством — комплемент.

Жировой обмен. Наиболее примечательны данные об обмене жира и жироподобных веществ. Исследователям бросилось в глаза, что у кроликов в период 24—48 ч после облучения плазма крови теряет прозрачность, становится молочно-белой, обогащается всеми видами жиров. У других животных (крыс, собак) этот эффект выражен слабее. Было установлено, что синтез жирных кислот из уксусной кислоты в организме крыс, облученных смертельной дозой рентгеновых лучей, не только не затормаживается, но, наоборот, стимулируется. То же относится и к синтезу многоатомного спирта — холестерина. Если крысе в первые часы после облучения ввести меченную С14 уксусную кислоту, а затем через 4 ч умертвить ее и выделить из печени или надпочечников холестерин, то радиоактивность его будет в несколько раз больше, чем радиоактивность холестерина у контрольной крысы. Следовательно, скорость синтеза холестерина после облучения резко возрастала, однако его содержание в печени не изменялось, а в надпочечниках даже уменьшалось. Значит, ускорялся не только синтез, но и распад холестерина.

В дрожжах при облучении дозой 80 000 р накапливается вещество, родственное холестерину, а именно эргостерин. Его содержание увеличивается на 200% по сравнению с нормой. При меньших дозах содержание эргостерина в дрожжах тоже увеличено, но не так сильно.

Чувствительны к ионизирующему излучению жироподобные вещества — фосфолипиды. Их повреждение ведет к изменениям в структурной организации клетки, к нарушению проницаемости клеточных мембран.

Минеральный обмен. В первые дни после облучения смертельной дозой в организме задерживается натрий и увеличивается выделение калия, что происходит, по-видимому, из-за изменения гормональной активности коры надпочечников.

На клеточном уровне тоже найдено, что облучение большими дозами изменяет проницаемость для иона калия клеточных мембран и ведет к выходу калия из клетки.

Действие излучения даже в небольших дозах проявляется, прежде всего, в снижении числа белых кровяных телец (лейкоцитов) в периферической крови. Это происходит потому, что из-за подавления деятельности костного мозга потери в лейкоцитах вследствие их «старения» и разрушения не восполняются новыми белыми кровяными тельцами, созревшими в костном мозгу и лимфатических железах. Излучение тормозит также образование красных телец в костном мозгу, но это не сразу сказывается на числе их в периферической крови, потому что срок жизни циркулирующих в ней эритроцитов во много раз больше, чем лейкоцитов. Однако есть способ уже в ранние сроки обнаружить задержку в образовании эритроцитов. При введении в кровь радиоактивный изотоп железа (Fe59) будет исчезать из плазмы крови и входить в костном мозгу в составе гемоглобина во вновь образованные эритроциты и тем быстрее, чем интенсивнее идет их образование. Если/облучение затормозит этот процесс, радиоактивное железо исчезает из плазмы крови медленней, чем в норме, и меньше эритроцитов становится радиоактивными. В известных пределах доз такой эффект будет возрастать с увеличением доз.

Разрыв окислительного фосфорилирования. Сравнительно недавно стало известно, что хотя клеточное дыхание и не затормаживается, о чем можно судить по потреблению кислорода переживающими тканями облученного животного, использование освобождающейся при окислении энергии в облученном оказывается не столь эффективным, как в нормальном организме. Суть дела в том, что хотя при сгорании вспыхнувшего на сковороде жира и при окислении жира в организме образуются одни и те же конечные продукты — углекислота и вода, в первом случае вся выделяющаяся при сгорании энергия сразу превращается в тепло, в организме же эта энергия «запасается» для совершения химических реакций, идущих с поглощением энергии, и для производства механической работы, например мышечного сокращения. Резервирование энергии происходит таким образом, что по ходу окисления в клетке неорганическое соединение фосфора — соль фосфорной кислоты — связывается с органическим соединением — нуклеотидом — аденозинмонофосфорной или аденозиндифосфорной кислотой, с образованием аденозинтрифосфорной кислоты. Именно в этом последнем соединении и «сохраняется» энергия окисления или, вернее, переводится в удобную для потребления форму. Связывание неорганического фосфора, происходящее в ходе окисления в клетке, носит название окислительного фосфорилирования.

Облучение, мало влияя на потребление кислорода, значительно затормаживает связывание фосфора. Это обнаруживается через 4 ч И через 30 мин после облучения, когда в клетках можно заметить подавление митозов, но сами клетки были целы. В ядрах, выделенных из клеток радиочувствительных органов, окислительное фосфорилирование тоже было нарушено. Интересно, что эффект торможения окислительного фосфорилирования устраняется при добавлении к взвеси митохондрии, выделенных из клеток облученных животных, цитохрома С — переносчик электронов и один из участников ферментативной системы тканевого дыхания.

Торможение процессов окислительного фосфорилирования пагубно влияет на энергетические резервы клетки – это может быть причиной и нарушений в белковом обмене, т. к. синтез белка тоже тормозится.

Изменения кровотворения

При облучении млекопитающих поражение кроветворной ткани может определить не только тяжесть течения лучевой болезни, но и ее исход. Именно это обстоятельство привлекло к себе пристальное внимание исследователей еще на заре развития радиобиологии. Уже тогда было понятно, что лучевые лейкопения, тромбоцитопения и анемия определяются опустошением кроветворных органов.

Сейчас уже стало очевидным, что исходным элементом всех клеток системы крови является полипотентная клетка, подверженная разнообразным дифференцировкам и в то же время обладающая способностью к самоподдержанию в течение длительного, соизмеримого с продолжительностью жизни организма, периода времени.

Хотя стволовые клетки и служат единственным источником репопуляции всех кроветворных элементов, они очень немногочисленны. Концентрация стволовых клеток в костном мозге составляет всего 0,1-0,3 %.

Первые же работы показали крайне высокую радиочувствительность стволовых клеток. Новое представление о родоначальной кроветворной клетке имело значение для осмысливания процессов поражения и восстановления системы крови при лучевой патологии.

Теперь уже стало очевидным, что кроветворная ткань представляет собой саморегулирующуюся клеточную систему с обратной связью, в которой постоянно происходят процессы деления, трансформации и созревания клеток, направленные на поддержание постоянного состава форменных элементов периферической крови. Поскольку жизненный цикл гемопоэтических клеток и клеток крови исчисляется днями или даже часами, естественно, что для поддержания гомеостаза требуется напряженнейшая работа всей кроветворной системы. И действительно, митотический индекс костномозговых клеток, способных к делению, составляет около 20-25 %.

Из сказанного следует, что целый ряд причин может определить высокую радиочувствительность системы крови:

Немногочисленность и высокая радиочувствительность стволовых клеток;

Высокая митотическая активность клеток делящегося—созревающего пула и постоянно идущие в них процессы трансформации;

Короткое время прохождения костномозговых клеток через делящийся-созревающий пул и малый срок пребывания зрелых клеток миелоидного и мегакариоцитарного ростков в периферической крови.

Еще одно обстоятельство делает кроветворную ткань высокочувствительной к действию ионизирующего излучения и определяет ее особое положение даже в ряду активно обновляющихся тканей — интерфазная гибель, т. е. гибель клеток, не связанная с их репродукций, имеющая место в ближайшие часы после облучения. Сам термин «интерфазная гибель» обычно применяется к лимфоидными клетками. Между тем эта форма гибели свойственна всем видам клеток, как чувствительных, так и относительно резистентных к облучению тканей, лишь дозы облучения и время гибели клеток определяют разницу в протекании этой реакции. Интерфазной гибелью клеток определяется, по-видимому, и то обстоятельство, что при соответствующих дозах и геометрии облучения критической может стать любая ткань или орган организма.

Следует отметить, что проблема интерфазной гибели клеток имеет видовой аспект. Это показано на эндотелии сосудов и на реакции на облучение тканей таких органов, как печень, поджелудочная железа, сердечная мышца. Разница же в выраженности интерфазной гибели кроветворных клеток четко проявилась лишь на лимфоцитах. Так, наименьшее опустошение через 7 ч после облучения претерпевали лимфоциты костного мозга и лимфоидных органов кролика по сравнению с крысой и морской свинкой. Между тем следует думать, что механизм интерфазной гибели для всех высокочувствительных к облучению клеток одинаков.

Вслед за коротким периодом раннего некробиоза кроветворных клеток наступает более длительная по времени фаза дальнейшего опустошения костного мозга. Продолжительность ее зависит от дозы облучения. При дозах порядка 10 Гр эта фаза продолжается вплоть до гибели животных, при меньших — отмечается период стабилизации числа миелокариоцитов. Наличие фазы опустошения определяется продолжающимся в темпе, свойственном норме, уходом созревающих клеток в кровь на фоне несбалансированной их продукции. В это время в костном мозге возобновляется митотическая активность, и поэтому среди способных к делению клеток появляется большая доля (пропорциональная дозе облучения) аберрантных, основная масса которых гибнет из-за потери генетической информации или в результате механических затруднений, возникающих во время митоза. Видовые различия в длительности течения этой фазы зависят от кинетических параметров костномозговых клеток.

Вслед за периодом опустошения наступает короткий абортивный подъем числа мелокариоцитов. Выраженность его варьирует у разных видов животных при разных дозах облучения. Наиболее четко он проявляется при среднелетальных дозах облучения для клеток миелоидного ростка костного мозга. В настоящее время существуют две точки зрения, объясняющие происхождение абортивного подъема. Одна из них трактует его как следствие ограниченной возможности деления частично пораженных радиацией стволовых клеток, вторая объясняет его функцией клеток делящегося-созревающего пула. Математическое моделирование этого процесса подтвердило вторую точку зрения.

Сразу за абортивным подъемом наблюдается истинная регенерация костного мозга, которую целиком обеспечивают стволовые клетки. Регенерация эритроидного ростка начинается, как правило, раньше, чем миелоидного, у всех видов животных. Время начала регенерации эритропоэза зависит от дозы облучения. Начало окончательного восстановления костного мозга у крыс, морских свинок и кроликов относится к 12-15-м суткам, у собак — лишь к 20-му дню. Позже, чем у других видов животных, и менее интенсивно происходит восстановление лимфоцитов костного мозга у кроликов и собак. Через 45 суток после облучения, даже в небольших дозах (собаки — 1,5 Гр, кролики — 5 Гр) уровень лимфоцитов не достигает 50 % от нормы.

Динамика изменения форменных элементов периферической крови изучена значительно подробнее, чем костного мозга. Форменные элементы периферической крови очень радиорезистентны, но поскольку срок их жизни короток (полупериод пребывания нейтрофилов в крови равен 6—8 ч, ретикулоцитов — от нескольких часов до двух дней, тромбоцитов — 9-10 суток у человека и 4-6 суток у мышей, крыс и морских свинок), то динамика их количества может использоваться как тест, характеризующий пролиферативную активность костного мозга.

Наиболее интересна и значима для прогноза тяжести течения лучевой болезни динамика нейтрофилов. Картина их изменения достаточно сложна. Вслед за первичным нейтрофилезом, который отмечается в течение нескольких часов у мелких лабораторных животных и до нескольких дней у человека, наступает период снижения нейтрофилов. При больших дозах облучения эта стадия может стать терминальной, спад нейтрофилов при ней отражает время созревания миелоидных клеток в костном мозге. При меньших дозах облучения за периодом первичного снижения нейтрофилов отмечается их абортивный подъем. Выраженность и продолжительность его зависят от вида животных и дозы облучения. При больших дозах облучения абортивный подъем отсутствует.

Истощение пролиферативной активности клеток делящегося-созревающего пула приводит ко вторичному снижению нейтрофилов, глубина и время наступления которого зависят от дозы облучения, особенностей кинетики кроветворной ткани разных видов млекопитающих и, по-видимому, от численности пула стволовых клеток в норме и их радиочувствительности. Период выраженной нейтропении самый ответственный в жизни облученного организма. Именно в это время, как следствие агранулоцитоза, развиваются инфекционные осложнения. Продолжительность этого периода различна, она также зависит от дозы облучения и вида животных.

Большой интерес и вместе с тем сложность для понимания представляет период окончательного восстановления нейтрофилов. Начальный темп размножения клеток миелоидного ростка костного мозга независимо от вида млекопитающих подчиняется единому закону, связывающему скорость пролиферации нейтрофилов с их количеством. Это, в свою очередь, говорит о том, что потенциальные возможности пролиферации миелоидных клеток у разных видов животных в экстремальных условиях одинаковы, т. е. видовая генетическая детерминанта, ограничивающая темп деления клеток, в частности, гранулопитарного ряда, отсутствует. Следовательно резерв скорости пролиферативных процессов у крупных млекопитающих, и в том числе у человека, выше, чем у мелких. Поскольку восстановление нейтрофилов отражает процесс размножения клеток стволового и коммутированного пупов, можно Думать, что поведение ростковых кроветворных клеток подчиняется тем же закономерностям.

Период окончательного восстановления нейтрофилов у различных видов животных отмечается в разное время. Если сравнить сроки наступления этого периода у животных, облученных в равноэффективных дозах (мыши — 7 Гр, крысы и кролики:- 8 Гр, Морские свинки — 4 Гр), то окажется, что у мышей, крыс и морских свинок количество нейтрофилов достигает исходного Уровня к 17-18-м суткам, у кроликов — к 22 суткам. У человека время полного восстановления нейтрофилов отсрочено до 40-45-х суток. Причины этого явления неясны.

Важно отметить, что нейтронное облучение не только обладает относительно сильным (особенно по сравнению с рентгеновским)воздействием, но и рядом качественных особенностей действия на организм, которые характеризуются более тяжелыми поражениями красной крови. Восстановление кровотворения после воздействия нейтронами происходит более медленно.

Многие ученые ставили под сомнение то, что нарушения в крови и кроветворных органах обусловлены только прямым воздействием радиации на чувствительные клетки органов кроветворения. Они считали, подтверждая свои теории многочисленными опытами, что в развитие этих нарушений велика роль также нервной и гуморальной регуляции, нарушений в обмене белков, нуклеиновых кислот и др.

Геморрагический синдром при ОЛБ

Одним из постоянных проявлений острых лучевых поражений является кровоточивость. Геморрагические явления обычно развиваются в начале третьего периода клинической картины заболевания (2 — 3-я неделя болезни).

Развивающаяся кровоточивость, очевидно, может зависеть от целого ряда факторов, которые имеют место и при других заболеваниях. Кровоточивость может зависеть от нарушения процесса свертывания крови и от изменения состояния сосудистых стенок, сопровождающегося повышением их проницаемости и ломкости. Фернау, Шрамек и Царзики сообщили о кровоизлияниях у кроликов после инъекции полония. Кровь у этих кроликов не свертывалась, эти авторы предположили, что возможной причиной геморрагического состояния была тромбопения. Розенталь. Кродкайт, Джекобс и др. объясняют нарушение свертываемости крови главным образом уменьшением тромбоцитов и изменением их функций.

По вопросу об изменении протромбина крови под влиянием рентгеновых лучей имеются противоречивые данные.

Б. Н. Могильницкий и М. С. Брумштейн при морфологических исследованиях крыс нашли повышение проницаемости сосудов всех органов тела, особенно отчетливо выраженное на 5-е сутки после облучения. Степень проницаемости нарастала соответственно увеличению дозы облучения.

Морфологическими наблюдениями И. М. Жданова констатировано повышение проницаемости сосудистых стенок капилляров у кроликов, облученных гамма-лучами.

Работами С. И. Иткина, П. Н. Киселева и др. на различных лабораторных животных было показано повышение проницаемости капилляров кожи, желудка и поперечнополосатых мышц после облучения большими дозами рентгеновых лучей.

Следует отметить, что термины «проницаемость» и «прочность» капилляров употребляются в литературе часто как синонимы. Между тем эти понятия отражают различные свойства сосудистой стенки. Прочность капилляров зависит от механической стойкости сосудистой стенки, которая определяется по количеству петехий, образующихся от «щипка» или на месте приложения отрицательного давления или ниже места наложения жгута. В этих случаях происходит разрыв капилляров и выход эритроцитов из сосудистого русла. Под проницаемостью же капилляров понимают выход белка и жидкости из сосудов без механического повреждения сосудистой стенки. Изменения свойств проницаемости и прочности не всегда происходит одновременно.

Имеется несколько исследований, в которых приведены данные изучения прочности капилляров у облученных животных.

Проссер нашел значительное понижение прочности капилляров у собак и коз после введения им радиоактивного стронция. Он считает изменение прочности сосудов одной из причин, вызывающих геморрагии у облученных.

Гриффитс, Антони и др. изучали прочность капилляров у крыс, которым назначалась радоновая мазь, излучающая гамма-лучи. Через 1—8 недель у животных наблюдалась повышенная ломкость капилляров и петехиальные кровоизлияния.

П. Н. Киселев с сотрудниками на основании своих экспериментальных исследований показал, что под влиянием облучения происходит деполимеризация гиалуроновой кислоты, которая играет важную роль в процессе изменения проницаемости. По-видимому, меньшую роль играет активирование гиалуронидазы, о чем сообщается в работах В. П. Шехонина.

Дженкинсон и Браун в нарушении проницаемости сосудов основную роль приписывают гистаминоподобным веществам, выделяющимся из поврежденных тканей. Этой точки зрения придерживаются и многие другие авторы.

В работе М. И. Федотовой этот вопрос был подвергнут более подробному изучению. Она исследовала тромбапла-стическую активность крови у облученных собак. Ее исследования показали, что тромбопластическая. активность крови не всегда может быть поставлена в прямую зависимость от содержания количества тромбоцитов. Важно отметить, что кратковременное и незначительное понижение тромбопластической активности крови являлось хорошим прогностическим показателем при смертельных дозах облучения.

В анализе причин геморрагических явлений не следует рассматривать этот процесс вне зависимости от нарушения других функций организма и вне связи с изменениями нервной системы.

А. Д. Сперанский и его ученики экспериментально показали, что повреждения различных отделов нервной системы сопровождаются развитием геморрагий главным образом в области желудочно-кишечного тракта. Эти геморрагии совместно с другими патологическими процессами были описаны А. Д. Сперанским в качестве «стандартных форм дистрофии».

Работами Е. С. Иваницкого-Василенко, М. С. Климовой и др. показано, что при возбуждении парасимпатической нервной системы происходит замедление свертывания крови. Оно сопровождается значительным уменьшением протромбина крови и количества тромбоцитов в периферической крови.

Роль нервной системы в изменении проницаемости сосудов была показана в работе Гехт, Неймар и Турнер. Эти исследования легко понять, если учесть работы Х. С. Коштоянца, который показал, что система гиалуронидаза — гиалуроновая кислота играет существенную роль при нервном возбуждении.

Таким образом, повышение проницаемости сосудов мы не можем рассматривать только как результат прямого воздействия ионизирующей радиации на сосудистые стенки. Здесь большую роль может играть нарушение нервной регуляции процессов проницаемости и свертываемости крови.

Реактивность организма животных

При лучевой болезни

Иммунобиологическая реактивность может изменяться у облученных под влиянием различных факторов, среди которых наибольшее значение имеет нарушение проницаемости и внутренних барьеров организма. Это положение подтверждается исследованиями П. Н. Киселева, который показал, что при подкожном введении в облученную лапку мышей тест-бактерий (Bact. paratyphi Breslau) обсеменение внутренних органов через 24 часа резко увеличивается по сравнению с контролем.

Под влиянием облучения в дозе 900 р лимфатических узлов белых мышей снижается их барьерная функция в 17,5 раз. Даже облучение узлов в дозе 120 р подавляет их барьерную функцию (П. Н. Киселев).

Можно считать твердо установленным, что под действием ионизирующей радиации создаются условия для проникновения микробов в ткани организма из мест их постоянного обитания (например, кишечника). Эти так называемые микробы выхода, проникая в ткань, могут вызывать явления аутосенсибилизации. Из работ Санарелли, Шварцмана и особенно П. Ф. Здродовского известна возможность возникновения гиперергических воспалительных процессов, характеризующих развитие так называемых анафилактоидных геморрагических реакций. Необходимая сенсибилизация тканей возникает через несколько часов. В таких условиях попадание в ток крови продуктов микробных тел ведет к развитию резких геморрагий.

Нарушение барьерных функций организма и повышение проницаемости клеточных мембран служит основой изменения общей реактивности организма, сопровождающейся бактериемией и септическими явлениями. При больших дозах облучения этому способствует развитие резкой лейкопении. В результате возникает вторая полиэтиологическая фаза патогенеза лучевой болезни. Эта фазу — полиэтиологическая, так как к этому периоду развития лучевой болезни приобретают значение другие этиологические факторы (микробы), осложняющие лучевую болезнь. В связи с этим при лечении острых лучевых поражений должны применяться энергичные меры для устранения опасности инфицирования организма.

Практическая значимость вопроса

Подробные исследования патогенеза лучевой болезни стало очень актуальным с середины 20 века. Во второй половине столетия были достигнуты большие успехи в изучении различных ядерных реакций. Однако использование ядерной энергии в АЭС, и, тем более, создание и использование ядерного оружия, привело к возникновению новой патологии, о которой до этого человечество не имело представления. Знание ее механизмов развития позволит найти эффективные методы лечения лучевой болезни, снижения ее отрицательного воздействия на организм, а так же предотвращения возникновения лучевых поражений.

В ветеринарии вопросы патогенеза лучевой болезни так же важны. Сельскохозяйственные и другие животные могут подвергаться действию ионизирующей радиации. При этом следует решить, подлежит ли такое животное лечению или его следует забить. В этом вопросе важна точная информация о чувствительности различных видов животных, а так же чувствительности разных пород сельскохозяйственных животных, и, следовательно, о том, какие дозы и с какими последствиями они способны переносить, кроме того следует учитывать экономическую целесообразность возможного лечения.

Важно иметь точное представление о том, насколько возможно использовать туши животных, забитых при симптомах острого лучевого поражения, насколько такое мясо и другие продукты будут безопасны для человека – это возможно только при точном понимании механизмов патогенеза заболевания.

Заключение

Рассмотренное заболевание – острая лучевая болезнь опаснейшее заболевание, которое при достаточных дозах облучения почти всегда приводит к гибели пораженного механизма. Его исследование ведется уже много лет и тем не менее абсолютной ясности в этом вопросе нет до сих пор. Это связано с разными факторами, например, тяжело отследить те изменения, которые возникают в организме в момент воздействия ионизирующего излучения и в короткие сроки после этого воздействия. На этот счет существовало много различных точек зрения.

Многие ученые, отследив в своих опытах определенные стороны или этапы патогенеза ОЛБ, приписывали им решающее значение в развитии заболевания. Однако уже стало понятно, что подобные точки зрения, особенно учитывающие только непосредственное повреждающее действие на ткани ионизирующих излучений, не могут быть приняты. Множество различных факторов принимают участие в течении болезни. Причем они действуют на разных этапах патогенеза, что сильно осложняло их учет. Как и при любой болезни необходимо учитывать сложные взаимодействия между всеми системами и органами организма – нормальные и патологические, свойственные именно лучевой болезни. Особенно большую роль по-видимому играет нервная система, как важнейший регуляторный орган в организме. Эта система, при нарушении ее взаимодействия со всеми другими, обуславливает большýю часть патологий и в регулируемых ею органах.

Кроме описанных изменений, большое значение сейчас придается изменениям на клеточном уровне, прежде всего таким, как мутации генетического материала, нарушения клеточного метаболизма. Такие последствия радиационного воздействия, как мутации, не проявляются сразу, но они могут сказаться много позже – на потомстве облучавшегося животного.

Список использовавшейся литературы

«Патологическая физиология острой лучевой болезни». Под редакцией член-кор. АМН СССР П. Д. Горизонтова. М. 1985 г.

«Вопросы патогенеза, экспериментальной терапии и профилактики лучевой болезни». «. Под редакцией член-кор. АМН СССР П. Д. Горизонтова. М. 1960 г.

«Механизмы лучевой патологии». Под редакцией доктора биологических наук Ю. Б. Кудряшова. М. 1984 г.

Д. Э. Гродзенский «Радиобиология». М. 1963 г.

Антипов И. Г., Новицкий В. В., Плотников В. М., Дегай А. М. «Характеристика количественных сдвигов в костном мозге в первые сутки острой лучевой болезни». В кн. «Вопросы радиобиологии и биологического действия цитостатических препаратов». Томск 1974 г.

Вишняков Ю. С., Стрелин Г. С. «Изучение скорости миграции стволовых гемопоэтических клеток у собак». Тез. VII всесоюзной научной конференции. Л. 1979 г.

Щербова Е. Н., Иванов Ю. В. «Интерфазная гибель и репарация лучевых повреждений в эндотелии грудной аорты млекопитающих». «Радиобиология» 1978 г.

 

НАЧАЛО.  Курсовая работа Тема: Патогенез острой лучевой болезни.

Метки: