Фармакодинамика

Рубрики: Медицина

Термином «фармакодинамика» описывается спектр фармакологических эффектов лекарственного средства («вторичная фармакологическая реакция») и механизмы действия, через которые эти эффекты опосредуются («первичная фармакологическая реакция»), то есть изменения в определенных функциях организма, возникающие под влиянием фармакологически активного вещества. В общем виде механизмы действия лекарств можно свести к их влиянию на специфические и неспецифические тканевые, клеточные или субклеточные мишени.

Среди множества этих механизмов можно выделить несколько основных групп.

-взаимодействие с рецепторами

-влияние на активность ферментов

-взаимодействии с водными, липидными или протеиновыми компонентами клеточных мембран, и во влиянии на селективное движение ионов через них

-прямое химическое или физико-химическое взаимодействие с другими веществами, в том числе и включение в крупные молекулы.

-Антибактериальные, противовирусные, противопаразитарные препараты нарушают различными путями метаболизм в клетках исключительно или преимущественно возбудителей различных заболеваний, минимально влияя на организм человека.

Группа I. взаимодействие с рецепторами. «Рецепторы» — специальные макромолекулярные клеточные структуры, с функцией восприятия специфических стимулов с последующим вторичным изменением активности ферментов и целенаправленным влиянием на метаболизм и функционирование клетки. В роли таких стимулов выступают – лиганды, посредством которых осуществляется передача информации от одной клетки к другой. Специфичность лигандов для рецепторов служит тем признаком, на основе которого проводится классификация рецепторов (ГАМК-эргические, дофаминовые, и т. п.). Рецепторы чаще располагаются на поверхности клеточной мембраны (опиатные, ангиотензиновые), внутри клетки, например, рецепторы к глюкокортикоидам.. Введением в организм веществ, способных вместо эндогенных лигандов связываться с рецепторами, можно направленно изменять функциональное состояние клетки, то есть управлять им.

Вещества, возбуждающие рецепторы — агонисты, «миметики» или стимуляторы (агонист опиатных рецепторов – морфин). Вещества, препятствующие возбуждающему действию агонистов, называются антагонистами, или блокаторами: антагонист опиатных рецепторов – налоксон. Если же вещество, защищая рецептор от влияния агониста, само обладает стимулирующим действием, которое меньше максимально возможного, то оно относится к частичным агонистам или агонистам-антагонистам (агонист-антагонист опиатных рецепторов — налорфин].

Среди различных типов рецепторов (ГАМК-эргических.) можно выделить подтипы (ГАМК A и ГАМК B), имеющие различные эффекты и способные избирательно (селективно) реагировать на химические вещества. Селективность является важной характеристикой лекарственного средства.

В клинических условиях имеет значение также оРганоспецифичность Подтипов рецепторов: принято считать, что бета1-адренорецепторы имеют кардиальную органоспецифичность, а бета2-рецепторы – бронхиальную.

«Аффинитет» — количественной характеристикой Степени сродства фармакологического вещества к рецептору (мишени) и определяющее скорость образования и прочность связи между ними. Высокий аффинитет позволяет лекарственному веществу при небольших концентрациях связываться с рецепторами, при низком же аффинитете для достижения эффекта требуются более значительные концентрации.

«Обратимость/необратимость» связи. При обратимости связывания образование и стойкость комплекса вещество-рецептор/мишень зависят от концентрации этого вещества. Ее падение приводит к освобождению рецептора, и прекращению эффекта.

Группа II. влияние на активность ферментов.

Изменяя активность ферментов, лекарственные препараты регулируют метаболизм, а соответственно, и функцию. Используется почти исключительно ингибирующее действие на ферменты, например:

    ингибиторы мембранной АТФ-азы (сердечные гликозиды), ингибиторы протеаз (апротинин [трасилол, контрикал, гордокс]),

Ингибиция фермента, как и блокада рецептора, может быть обратимой и необратимой. В последнем случае восстановление измененной лекарством функции возможно только путем синтеза новых молекул фермента.

Группа III. взаимодействии с водными, липидными или протеиновыми компонентами клеточных мембран, и во влиянии на селективное движение ионов через них.

Благодаря уменьшению проницаемости клеточной мембраны для ионов натрия (мембраностабилизирующий эффект), действуют анестетики [новокаин], противосудорожные препараты (карбамазепин ), антиаритмики I, в частности Iа класса (хинидин; прокаинамид [новокаинамид].

Блокаторов кальциевых каналов (верапамил) — нарушением трансмембранного тока кальция.

Возможно и неселективное влияние на проницаемость мембран, (например, один из механизмов мембраностабилизирующего действия глюкокортикоидов связан с подавлением высвобождения ферментов из лизосом).

Группа IV. прямое химическое или физико-химическое взаимодействие с другими веществами, в том числе и включение в крупные молекулы.

Через прямое взаимодействие осуществляется первичная фармакологическая реакция большинства антидотов, которые, связываясь с субстратом, лишают его токсических свойств или ускоряют его выведение. Многие антидоты предоставляют активные группировки для восстановления утраченных эндогенными веществами функций (так, унитиол является донатором сульфгидрильных групп, за счет чего он восстанавливает активность тиоловых ферментов, утраченную, при гликозидной интоксикации).

Прямое взаимодействие с соляной кислотой желудочного сока приводит к ее нейтрализации при применении системных (растворимых и всасывающихся – бикарбонат натрия) и несистемных антацидов (нерастворимых и невсасывающихся – [альмагель].

Взаимодействуя с другими химическими соединениями, некоторые лекарства могут включаться в крупные молекулы, влияя тем самым на метаболические процессы в клетке витамины включаются в ферменты в качестве простетических групп

Физико-химическое взаимодействие – механизм действия активированного угля и других сорбентов.

Группа V. Антибактериальные, противовирусные, противопаразитарные препараты нарушают различными путями метаболизм в клетках исключительно или преимущественно возбудителей различных заболеваний, минимально влияя на организм человека.

Местное действие Эффекты развиваются на месте применения препарата (мази и растирки, антацидные средства, ингаляторные формы бронхолитических препаратов).

Резорбтивное действие Препарат доставляется в отдаленные от места введения зоны и там вызывает свои эффекты.

Рефлекторное действие Эффект развивается в отдаленном от зоны приложения регионе за счет местного влияния на нервные окончания без доставки самого лекарства в регионы проявления эффекта (отхаркивающие средства растительного происхождения)

Механизм действия, то есть первичная фармакологическая реакция, определяет вторичную фармакологическую реакцию, то есть фармакологические эффекты. В зависимости от влияния на механизмы патологических процессов фармакологические эффекты лекарственных средств могут быть классифицированы как: этиотропные, патогенетические, симптоматические.

Выраженность первичного фармакодинамического эффекта находится в прямой зависимости от количества лекарственного вещества, достигшего мишени и связавшегося с ней, что определяется динамикой его концентрации в различных средах организма. Так, зависимость выраженности фармакологических эффектов от концентрации лекарства в крови обычно приближается к прямо пропорциональной в диапазоне от 20 до 80% максимального эффекта.

Фармакокинетика – раздел клинической фармакологии, посвященный изменениям концентрации лекарственных веществ в средах организма здорового и больного человека, а также механизмам, посредством которых осуществляются эти изменения фармакокинетика в связи с существенными видовыми различиями в ферментативной активности видоспецифична.

При различных физиологических (беременность и т. п.) и патологических (ожирение, лихорадка, и др.) состояниях наблюдаются ее существенные изменения, фармакокинетика каждого лекарства изучается как у здорового, так и у больного человека.

Поступление лекарства в организм/ Фармакологическое вещество проникает во внуть путем всасывания (абсорбции), под которым понимается прохождение лекарственного вещества через биологические барьеры в кровеносную (лимфатическую) систему.

Возможные пути введения: Энтеральные (т. е. через пищеварительный тракт): оральный или внутрь, сублингвальный, ректальный, в любой отдел кишечной трубки с помощью зондов или фистул. Парентеральные (т. е. минуя пищеварительный тракт): внутрисосудистые, внутримышечный, подкожный, аппликационный, ингаляционный.

В порядке значимости различают следующие Механизмы абсорбции: -пассивная (простая) диффузия

-фильтрация (конвекционный транспорт) – прохождение молекул лекарственного вещества через поры мембран, что имеет достаточно ограниченное значение в связи с незначительной величиной пор (в среднем до 1 нм); кроме величины молекул фильтрация зависит от их гидрофильности, способности к диссоциации, соотношения заряда частиц и пор, а также от гидростатического, осмотического и онкотического давлений; таким путем всасываются вода, некоторые ионы и мелкие гидрофильные молекулы;

-активный транспорт – осуществляется с помощью транспортных систем клеточных мембран (специальными носителями с потреблением энергии) и может протекать против градиента концентрации; для данного механизма характерны избирательность, конкуренция двух веществ за один носитель и «насыщаемость», таким способом всасываются гидрофильные полярные молекулы, ряд неорганических ионов, сахаров, аминокислот и др.;

-облегченный транспорт – подобен активному транспорту, но не сопровождается потреблением энергии (всасывание в кишечнике витамина В12).;

-пиноцитоз – в результате инвагинации клеточной мембраны образуются вакуоли, содержащие крупные молекулы вещества; вакуоли мигрируют по цитоплазме к противоположной стенке и опорожняются наружу.

Процесс абсорбции зависит от двух групп факторов:

А) характеризующих лекарственное вещество,

Б) определяющих состояние определенных физиологических механизмов.

Факторы, определяющие абсорбцию лекарственных веществ. Изменения в физиологических функциях существенно влияют на процесс абсорбции. Так, активность пути введения – внутрь подвержена колебаниям в связи с возрастом (и возрастными изменениями рН), временем приема пищи, состоянием моторики и скоростью эвакуации из желудка и т. п.

Особо необходимо подчеркнуть, что все пути введения, подразумевающие использование механизмов всасывания, лимитируют или исключают этот процесс при нарушениях гидратации/гемоконцентрации и микроциркуляции. А поскольку степень микроциркуляторных расстройств напрямую зависит от стрессорности ситуации, при многих ургентных состояниях методом выбора оказывается внутривенный путь введения (но не внутримышечный или подкожный, которые требуют всасывания и зависят от состояния микроциркуляции).

Инъекционный путь введения не всегда самый эффективный. Многие препараты, применяемые сублингвально, позволяют добиться необходимого эффекта в адекватные сроки. Иногда прием препаратов во внутрь сопровождается их низкой всасываемостью (стрептомицин), либо их изменениями под влиянием факторов ЖКТ – неоптимальный уровень рН, агрессивные для вещества ферменты и т. п. (инсулин); внутрь не назначаются вещества, оказывающие сильное раздражающее действие (противораковые средства).

При приеме внутрь имеется еще один фактор, ограничивающий использование ряда препаратов – печеночный метаболизм. Лекарственное вещество, поступая из ЖКТ по воротной вене в печень, подвергается ферментативному разрушению, в связи с чем в системный кровоток попадает лишь часть (иногда незначительная часть) принятой дозы. Данный феномен носит название «эффект первого прохождения через печень» или «Пресистемная элиминация». Однако она не ограничивается прохождением через печень и складывается из всех «потерь» лекарственного вещества с момента поступления в ротовую полость и до попадания в системный кровоток (разрушение инсулина или тиамина происходит в кишечнике под действием соответствующих ферментов).

Таким образом, при внесосудистом введении лекарств только часть дозы достигает системного кровотока (вследствие неполного всасывания, разрушения в месте введения под влиянием специфических и неспецифических ферментов, неоптимальной рН, а при внутреннем применении и в результате эффекта первого прохождения через печень). Этот феномен описывается термином «системная биодоступность» или просто «Биодоступность»). Системная биодоступность измеряется в процентах и отражает ту часть дозы, которая достигла системного кровотока. Биодоступность определяется: лекарственной формой; особенностями больного (при шоке или в случае приема в/сосудисто возрастает); меняется при варьировании дозы. Низкая биодоступность является отрицательной характеристикой препарата. При приеме препаратов внутрь имеется еще один фактор, влияющий на скорость абсорбции и биодоступность в целом – взаимодействие с пищей. Причем оказывается, что под влиянием пищи эти две характеристики могут изменяться независимо друг от друга, а иногда и разнонаправленой.

Связывание с белками крови

Многие лекарственные вещества обладают выраженным физико-химическим сродством к макромолекулам, в связи с чем, попав в кровь или лимфу, они связываются с белками. Это имеет существенное значение, поскольку только свободная фракция вещества фармакологически активна. Она способна проникать через клеточные мембраны, влиять на специфические мишени (см. выше), подвергаться превращениям под влиянием ферментов или экскретироваться из организма.

Иными словами, связавшись с белками крови, препарат образует депо.

Среди белков крови наибольшую роль в образовании комплексов с лекарствами играет альбумин (который связывает слабые кислоты). aглобулины, липопротеиды, этом некоторые вещества связываются одновременно с несколькими структурами.

Связывание с белками приобретает клиническое значение тогда, когда оно превышает 80-90%. Так, уменьшение связи с белками с 98% до 96% способно увеличить свободную фракцию на 100%, что чревато развитием передозировки. Такая ситуация может развиться при различных физиологических и патологических состояниях, при которых уменьшается количество белка в крови (например, новорожденные и особенно недоношенные, пожилые люди, истощенные больные, пациенты с нарушенной белковосинтетической функцией). Важно подчеркнуть, что изменения фракции, связанной с белком, в патологических условиях могут протекать в обе стороны. Увеличение уровня белка в крови, например, при онколгических заболеваниях может уменьшать величину свободной фракции препарата, в связи с чем его эффект будет снижаться.

Распределение лекарственных веществ в организме

Большинство лекарств, попав в системный кровоток, разносятся по всему организму, проникая в интерстициальные пространства различных органов и далее – в клетки тканей. Процесс распределения продолжается до тех пор, пока скорость движения лекарственного вещества в ткани не сравняется со скоростью его возвращения из ткани в кровоток. Распределение препаратов в организме никогда не бывает равномерным, что зависит от ряда физиологических и фармакологических факторов.

К физиологическим относятся:

    интенсивность регионарного кровотока в физиологических условиях (наиболее активно кровоснабжаются такие органы как сердце, печень, почки; скорость кровоснабжения желез внутренней секреции почти в 100 раз больше, чем эквивалентного количества жировой ткани); проницаемость мембран и соответствующих барьеров (например, гематоэнцефалического, плацентарного) для данного вещества в норме и при патологии; нарушения гемодинамики и микроциркуляции при стрессе, шоке, хронической сердечной недостаточности, в результате чего уменьшается кровенаполнение интенсивно снабжаемых кровью органов (тормозятся инактивация препарата в печени, экскреция с мочой); наличие в полостях застойных и воспалительных выпотов, в которых способны накапливаться гидрофильные лекарственные вещества).

Среди свойств лекарственного вещества (фармакологические свойства), определяющих характер распределения можно выделить:

    факторы, от которых зависит способность вещества к абсорбции (преодоление биологических барьеров в процессе распределения происходит по тем же законам, что и при всасывании); сродство вещества к определенным тканям, что обеспечивает преимущественное накопления лекарства в них.

Необходимо оговориться. Наивысшие концентрации лекарства далеко не всегда наблюдаются в органах, где проявляется основной фармакологический эффект, поскольку, накопившись в ткани или органе, вещество может:

    связаться со специфическими мишенями, что и определяет эффект; связаться с неспецифическими мишенями (обычно с белками тканей), что не приводит к развитию эффекта; остаться в свободной растворенной форме; подвергнуться биотрансформации; реабсорбироваться в кровоток в неизмененном виде; экскретироваться в неизмененном виде (например, с грудным молоком).

Объем распределения — гипотетический объем жидкости, в котором введенная доза создаст концентрацию, равную концентрации в крови (литр на единицу массы тела). Клиническое значение имеет соотношение объема распределения и степени связывания препарата с циркулирующими белками. Для каждого средства можно выделить Уровни концентрации, которые будут соответствовать определенному действию:

    концентрация, при которой лечебный эффект развивается у половины испытуемых, принимается за минимальный терапевтический уровень (МТУ); концентрация, при которой отмечаются первые проявления токсического побочного действия, называется минимальной токсической концентрацией (МТК); концентрации между МТУ и МТК составляют терапевтический диапазон; середина терапевтического диапазона считается средней терапевтической концентрацией, к созданию и поддержанию которой стремятся при лекарственной терапии; отношение верхней границы терапевтического диапазона к нижней (МТК/МТУ) служит показателем безопасности препарата и называется терапевтической широтой.

Контроль плазменной концентрации позволяет обеспечить наибольшую эффективность и безопасность терапии, особенно у препаратов с узким терапевтическим диапазоном и малой терапевтической широтой. Однако, чем выше аффинитет, тем меньшую роль играет концентрация, и большую роль приобретает общая доза.

Элиминация По характеру элиминации из организма все лекарства могут быть разделены на две группы. Часть (в основном высокогидрофильные ионизированные соединения) лекарственных веществ, и таких меньшинство, выделяются в неизмененном виде. Другие – подвергаются химическим превращениям, в результате которых в конечном итоге образуются более полярные молекулы, которые быстро выводятся с мочой и желчью. В отличие от веществ, свойственных организму, химические преобразования ксенобиотиков (чужеродных для организма веществ), к коим относятся и лекарства, принято называть биотрансформацией.

Биотрансформация (метаболизм).Основной идеей биотрансформации является освобождение организма от ксенобиотика либо путем его утилизации в качестве энергетического или пластического субстрата, либо путем его перевода в форму, удобную для выведения. Во-первых, токсичность многих ксенобиотиков обусловлена не самим веществом, а продуктами его биотрансформации Во-вторых, большое число препаратов имеет активные дериваты (метаболиты), фармакологическое действие которых, сравнимо или значительно превышает таковое у первоначального вещества. В-третьих, множество лекарств оказывают фармакологический эффект не сами, а через продукты биотрансформации. В порядке убывания значимости органы и ткани, принимающие участие в биотрансформации, можно расположить следующим образом: печень, желудок, кишечник, почки, легкие, кожа, мозг. В реакциях биотрансформации можно выделить два этапа (две фазы), каждый из которых может иметь и самостоятельное значение: реакции I фазы (несинтетические): окисление, восстановление, гидролиз; реакции II фазы (синтетические) – конъюгация с остатками неорганических и органических кислот, включая аминокислоты. Возможна селективная индукция определенных изоферментов и более или менее неселективная индукция. Реакции II фазы (синтетические) завершают дезинтоксикацию, поскольку, как правило, только после конъюгации образуются неактивные или малоактивные соединения. В отличие рекций I фазы, которые протекают без затрат энергии, образование сложных молекул во II фазу обычно идет с потреблением энергии. Наиболее активно биотрансформация протекает в печени. В связи с этим в зависимости от скорости биохимических превращений все лекарства могут быть разделены на препараты с высоким печеночным клиренсом и на средства с низким печеночным клиренсом.

Выведение (экскреция). Экскретироваться из организма лекарства могут с любыми жидкостями (моча, слюна, пот, желчь и т. д.), а летучие (газообразные средства для наркоза, эфирные масла, например, камфора) – и с выдыхаемым воздухом. Однако на практике для подавляющего большинства лекарственных средств в качестве пути выведения клиническое значение имеют почки и ЖКТ. Лекарственные вещества (ЛВ) выделяются одним из двух основных путей:1. почками выделяются гидрофильные ионизированные и полярные молекулы (исходные вещества и продукты биотрансформации), но возможности почечной экскреции ограничены, поскольку высокомолекулярные вещества практически не фильтруются, а липофильные молекулы, попав в первичную мочу, активно реабсорбируются методом простой диффузии.

2. ЖКТ. Весь объем выделяющегося этим путем лекарства состоит из нескольких фракций: а) часть дозы, не всосавшаяся в ЖКТ (в неизмененном виде), б) неизмененное вещество и, чаще, его дериваты, секретированные печенью в желчь и экскретированные с желчью в просвет кишки, в) часть дозы, биотрансормировавшаяся в желудке и кишечнике, г) неизмененное вещество или его дериваты, экскретированные стенкой желудка или кишки. Элиминацию в целом характеризует показатель, называемый клиренсом, под которым понимается объем крови (плазмы, сыворотки), полностью освобождаемый от данного вещества за единицу времени

Период Полувыведения – время, за которое плазменная концентрация вещества снижается в 2 раза. Он выражает связь между объемом распределения и клиренсом и зависит от обоих.

Побочное действие лекарств "любая вредная и нежелательная для организма реакция на лекарственное средство…" называлась побочным действием (по определению экспертов ВОЗ). Среди причин развития побочного действия можно выделить: причины, связанные с лекарством и причины, связанные с организмом больного.

С причинами второй группы связана идиосинкразия – повышенная чувствительность организма к определенным химическим веществам, проявляющаяся необычной реакцией на лекарство. Хотя и считается, что идиосинкразия может быть врожденной (генетически детерминированной) и приобретенной (следствие заболеваний), как правило, речь идет о генетических аномалиях, приводящих к ферментопатиям. Побочные действия лекарств:

А. Сопутствующие фармакологические эффекты связанные с фармакологическими свойствами и определяющиеся механизмом действия лекарства «Синдром обкрадывания", заключающийся в ухудшении состояния одних систем или отдельных звеньев, сопряженном с достижением положительных сдвигов в других.

Б) токсические (обратимые и необратимые), определяющиеся химической структурой лекарственного вещества. Токсические эффекты могут проявиться при терапевтических концентрациях, что обусловлено повышенной чувствительностью к препарату; токсическое действие химических веществ обычно органотропно (гепато-, миело-, нефро-, ото — и т. д.), поэтому патологический процесс в каком-либо органе может способствовать проявлению побочных реакций.

В) мутагенное, онкогенное, тератогенное, эмбриотоксическое.

Г. Аллергические (иммунологические) реакции немедленного и замедленного типов

Аллергические реакции зависят от состояния иммунологической реактивности организма. Они имеют две принципиальные особенности: независимость от дозы и непредсказуемость.

Лекарственная зависимость

Синдром отмены возникает, как правило, при внезапном прекращении приема лекарства. Этот синдром может проявляться тремя клиническими вариантами:

    обострением основного заболевания, ремиссия которого была достигнута на фоне терапии (например, при резкой отмене антидепрессантов, антиаритмических или антиангинальных средств, H2-блокаторов); развитием недостаточности системы, функцию которой замещало применявшееся средство (недостаточность коры надпочечников после отмены глюкокортикоидных гормонов, тромбозы после отмены гепарина и т. д.); собственно «синдромом отмены» – развитием нового патологического состояния, не наблюдавшегося ни до начала, ни в процессе приема данного лекарственного средства. Наиболее типична зависимость к опиоидам – наркомания.

Лекарственная устойчивость привыкание, то есть снижение чувствительности организма к препарату, требующее прогрессивного увеличения дозы, и лекарственную устойчивость (толерантность), то есть отсутствие эффекта от лекарства, не преодолевающееся увеличением дозы или требующее такой дозы, при которой всегда проявляются опасные побочные эффекты.

Побочные действия подразделяют на ряд категорий:

-Определенные побочные эффекты – возникающие на фоне применения препарата, купирующиеся после его отмены и вновь возникающие при возобновлении приема.

-Возможные побочные эффекты – возникающие на фоне применения препарата, купирующиеся после его отмены, но в связи с невозможностью повторного назначения (риск возникновения тяжелых осложнений или др.) не подтвержденные, что не позволяет отнести их к категории подтвержденных.

-Сомнительные побочные эффекты – возникающие на фоне применения препарата, но купирующиеся, несмотря на продолжение терапии.

По течению различают Острые и Хронические побочные эффекты.

В зависимости от тяжести клинических проявлений побочные эффекты могут быть разделены на: фатальные или смертельные; тяжелые, при которых очень высока опасность для жизни; средне-тяжелые, не несущие непосредственной угрозы жизни, но требующие проведения специальной терапии; легкие, купирующиеся при отмене препарата или даже только при снижении дозы.

Метки: