При возникновении химических или физико-химических реакций между лекарственными средствами вне человеческого организма говорят о фармацевтическом взаимодействии. В результате смеси теряют фармакологические свойства лекарств.
Фармацевтическое взаимодействие сегодня имеет значение почти исключительно при парентеральных путях введения, поскольку сложные прописи заменены официнальными препаратами. Взаимодействие «в шприце» определяется, прежде всего, рН смешиваемых растворов, а также окислительно-восстановительными реакциями.
Кроме того, некоторые вещества способны за счет физико-химического взаимодействия связывать лекарственные вещества, препятствуя созданию их терапевтических концентраций в крови (коллоидные растворы), препараты крови, рстворы аминокислот, жировые эмульсии, которые недопустимо использовать как среду для приготовления инфузионных растворов. Смеси необходимо готовить непосредственно перед использованием.
Фармакокинетическое воздействие. Если одно лекарство способно изменить фармакокинетические параметры другого, в результате чего меняются его эффекты, то говорят фармакокинетическом взаимодействии. В соответствии с этапами фармакокинетического цикла можно выделить и разные Варианты фармакокинетического взаимодействия.
А. Взаимодействие при поступлении лекарств в организм (всасывание). Обычно взаимодействие на этом этапе рассматривается как результат изменения всасывания лекарств в ЖКТ. Наиболее же часто взаимодействие этого этапа наблюдается при энтеральном применении лекарств. Изменение скорости всасывания или количества всосавшегося вещества может быть результатом:
- изменения рН желудочного сока под влиянием системных (растворимых) антацидов и противосекреторных средств способствуют усилению ионизации слабых кислот, снижению их липофильности и абсорбции изменения двигательной активности ЖКТ — при замедлении эвакуации из желудка средствами с холиноблокирующими свойствами (некоторые антидепрессанты), прямое взаимодействие в ЖКТ с адсорбирующими средствами, ионообменными смолами, средствами, образующими на поверхности слизистой оболочки препятствующие всасыванию пленки, а также образование неактивных хелатных соединений или комплексонов – активированный уголь, белая глина (каолин), изменения кишечной флоры под влиянием антибактериальных средств приводит к подавлению ее ферментативной и синтетической функций; в связи с этим, например, снижается активность оральных контрацептивов, поскольку нарушается реактивация и повторное всасывание конъюгированных стероидов индивидуальное влияние одних препаратов на абсорбцию других.
Взаимодействие на уровне связывания с белком Протекает по типу конкуренции за белок, в результате чего уменьшается связанная фракция, и увеличивается свободная. Такое взаимодействие подчиняется ряду закономерностей:
-феномен конкуренции и вытеснения проявляется клинически только у тех препаратов, связь которых с белком составляет более 80-90%;
-даже при высокой степени связи с белком этот феномен клинически не проявляется у препаратов с большим объемом распределения;
-различные препараты обладают разной степенью сродства к многочисленными фрагментам молекулы белка,
-повышение концентрации свободной фракции в большинстве случаев сопровождается усилением элиминации (биотрансформации и экскреции) и снижением концентрации до установления нового равновесия, в связи с чем возрастание клинической активности вытесненного препарата будет временным, а наиболее опасно назначение вытесняющего препарата прерывисто или в изменяющихся дозах.
Взаимодействие на уровне распределения Осуществляется за счет влияния одного из препаратов на кровоснабжение и, соответственно, на доставку другогоНарушать фазу распределения могут и средства, вызывающие перераспределение крови с развитием «синдрома обкрадывания», например, миотропные спазмолитики (папаверин, [но-шпа]).
Взаимодействие на уровне биотрансформации. АКтивность ферментов, осуществляющих биотрансформацию лекарств, может изменяться под влиянием внешних факторов, в том числе и самих лекарств. В результате этого одни средства могут влиять на активность преобразования других.
Индукция ферментов. Многие лекарственные средства, служащие субстратом для метаболизирующих ферментов, могут повышать биосинтез последних (индукция фермента субстратом). В результате усиливается биотрансформация как самого средства, так и других лекарств, метаболизирующихся с участием данного фермента. В качестве индукторов могут выступать снотворные и седативные, противосудорожные, транквилизаторы, нейролептики. Активными индукторами ферментных систем являются инсектициды, алкоголь, кофе. Усиление биотрансформации при сочетании лекарств с индуцирующими ферменты средствами приводит к падению эффективности лечения и необходимости увеличивать дозы.
Ингибиция ферментов. Лекарственные средства, угнетающие ферментативные системы и таким образом влияющие на метаболизм других химических веществ, потенцируют их действие, если его интенсивность и продолжительность зависят от скорости метаболизма. Среди ингибирующих ферменты лекарств можно назвать наркотические анальгетики, некоторые антибиотики (актиномицин, эритромицин и ряд др. макролидов), отдельные блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов. Взаимодействие лекарств может происходить при изменении активности и других ферментов. Так, передозировка и тяжелые осложнения возникают при терапии катехоламинами пациентов, получающих ингибиторы моноаминоксидазы – фермента, участвующего в окислении катехоламинов (активностью ингибитора моноаминоксидазы обладает, например, фуразолидон).
Д. Взаимодействие на уровне выведения (экскреции)
Поскольку основным органом, осуществляющим экскрецию, являются почки, взаимодействие на уровне выведения в первую очередь происходит здесь. Взаимодействие во время пассивной диффузии происходит в связи с изменениями рН мочи. Так, при ощелачивании мочи вследствие применения антацидных средств увеличивается экскреция слабых кислот. Закисление мочи хлоридом аммония, большими дозами аскорбиновой кислоты увеличивает экскрецию эфедрина и хинидина. Снижение почечного клиренса может возникать вследствие конкуренции за активную секрецию у препаратов, экскретирующихся таким путем.
Фармакодинамическое воздействие осуществляется на уровне механизма действия лекарств. Взаимодействие на рецепторах, как правило, протекает по типу конкуренции за рецептор и нередко наблюдается при одновременном назначении агонистов и антагонистов: агониста. С практической точки зрения представляет интерес взаимодействие двух агонистов или двух антагонистов одного рецептора. Другой вариант взаимодействия на рецепторах – изменение их чувствительности к агонистам. Дефицит натрия ослабляет ответы адренорецепторов к катехоламинам, а дополнительное введение натрия – увеличивает.
Фармакологическое (физиологическое) воздействие осуществляется на уровне эффекта и, вероятно, встречается наиболее часто. Заключается физиологическое взаимодействие в том, что в результате фармакологического эффекта одного препарата так изменяются какие-либо функции, что действие другого лекарственного средства проявляется неожиданно.
Нерациональные сочетания:
-антикоагулянты с антиагрегантами – увеличение риска геморрагических осложнений,
-антикоагулянты с нестероидными противовоспалительными средствами – увеличение риска желудочно-кишечных кровотечений,
-нестероидные противовоспалительные средства с глюкокортикоидами – увеличение риска ульцерогенного действия,
-глюкокортикоидов с диуретиками – увеличение риска электролитных нарушений и остеопороза,
-бета2-агонистов с теофиллином (аминофиллином [эуфиллином]) – увеличение риска сердечных аритмий и т. д., и т. п.
Частое развитие взаимодействия лекарств – прямой результат полипрагмазии. Так, например, у пациентов, одновременно получающих 6 и более препаратов осложнения терапии, связанные с взаимодействием лекарств, развиваются в 7 раз чаще, чем при меньшем количестве лекарственных средств.